健康通常被定义为没有疾病。《细胞》杂志过去曾发表了具有里程碑意义的文章，描述了癌症和衰老的特征，总结了恶性细胞的特性及其与良性环境的相互作用，阐释了生命有机体随着时间的流失逐渐老化的分子及细胞通路。
2021年1月7日，Lo′pez-Otı′n 和Kroemer在《细胞》杂志上发表综述文章。作者从细胞分子生物学的角度阐述了健康的标志。
本综述作者用分子和细胞特征去定义健康，他们认为，健康不是简单的癌症或衰老的对立面，健康具有组织性，反映了一系列动态特征，在微观和宏观层面上维持动态的平衡。健康存在于整个组织器官之中，而不仅仅局限于特定的一类分子(如DNA和蛋白质)，细胞器(如线粒体和溶酶体)，细胞类型(如炎症和免疫细胞)，超细胞单位构成的最小功能单位或器官(如绒毛和小肠隐窝、甲状腺滤泡和肾小元)，解剖边界内的整个器官、系统(如心血管或神经系统)、系统通路(如内分泌或免疫连接)，或整合宿主和微生物群的代谢有机体之中。因此作者将健康定义为能维持机体组织和生理机能的动态稳定状态。
作者认为健康的标志不仅仅是各项活力指标，还包括自我稳态平衡的维持。健康标志应满足下述要求：
因此，涉及机体健康的标志分为三大部分的八个方面：
- 维持体内平衡（回收和周转、通路的完整性、节律性调控）
- 对压力的反应（稳态复原能力、激效反应管理、修复和再生）
如果其中的任何一个方面的平衡被打破，将会引起机体急性或渐进式的失衡，最终损害健康。
标志1：屏障的完整性
固有屏障能让机体建立维持生命所必需的电生理学和化学梯度变化曲线，促进气体和渗透物质的交换，同时能调节屏障两侧之间新陈代谢。屏障包括细胞器（线粒体和细胞核），细胞膜，内部屏障（血脑）和外部屏障（肠道、呼吸和皮肤）等，屏障的完整对于维持健康有重要的作用。
可能引发促炎症反应并导致细胞衰老，与临床中风、神经退行性变、急性肾损伤、肝纤维化和急性胰腺炎等疾病发生有关。可激活促炎症和促衰老通路，与临床神经退行性疾病发生机制密切相关。会破裂，对炎症和退行性疾病有抑制作用。在临床上可抑制脑卒中、急性肾损伤和心脏缺血再灌注损伤等。可使通透性改变，临床上与E4等位基因APOE基因的阿尔茨海默氏症和许多神经系统疾病有关。可引起肠道屏障功能失调（肠漏）、临床上与乳糜泻、2型糖尿病(高血糖损害肠道上皮细胞)和川崎病(肠漏扩大心血管炎症)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和部分全身炎症感染有关。肺泡和组织液渗出增多，清除受损，临床与急性肺炎和吸烟引起的慢性阻塞性肺疾病等有关。衰老和大多数全身疾病会导致皮肤形态和功能的改变，皮肤上参与调节与结构成分如：microRNAs、聚丝蛋白、胶原蛋白和蛋白水解酶等缺失，临床上会出现感染等情况。细胞分裂过程中出现的内部和外部（病原体、机械、化学或物理创伤）因素常使机体受到局部扰动。为了维持健康状态，机体必须限制扰动的扩散，否则会发生疾病，最终使机体因全身炎症、无法控制的感染或恶性疾病而死亡。
组织层面上，如肠道或呼吸道的单个上皮细胞丢失，能立即激活缺口邻近上皮细胞；皮肤角质形成细胞损伤触发细胞的快速代偿性增殖。超细胞水平上，局部创伤会引起伤口的快速愈合反应，同步激活一系列后续反应。过度的愈合反应会导致纤维化和瘢痕。机体会对侵入皮肤或粘膜屏障的病原体产生反应，使其与周围组织分离，限制进展。但当异物不能被清除时，机体产生一系列反应以最快速度控制入侵物。如若反应速度超快就会致病，如临床上的系统性肉芽肿。会破裂，对炎症和退行性疾病有抑制作用。在临床上可抑制脑卒中、急性肾损伤和心脏缺血再灌注损伤等。既保证了局部作用，又避免了细胞因子风暴引发的全身反应，如，消除病原体或伤口愈合。但机体需要及时清除病原体，避免炎症组织损伤和纤维化，否则会导致永久的器官功能障碍。临床上皮肤瘢痕、肺纤维化、肝硬化、肾小球硬化症、神经胶质过多症与该因素有关。淋巴组织为T和B淋巴细胞的免疫反应提供了环境。理想情况下，病原体未扩散到全身就被快速中和。但由于感染性病原体、遗传或获得性免疫缺陷，机体会受到系统性和潜在的威胁生命的感染。临床上全身自身炎症或自身免疫性疾病与该因素有关。作者认为预防刺激免疫监视作用可以降低癌症的发生率，如果免疫监测失败，由遗传和表观遗传改变积累引起的细胞致癌转化会导致癌症。虽然局部损伤形成的衰老细胞在伤口愈合方面有积极作用，但在组织和系统长期积累会导致器官功能障碍和衰老。 总之，多种机制可以遏制损伤和炎症，消除病原体、新生癌症和衰老细胞或其他。但如不能在空间上限制此类病变，随着时间的推移去消除，最终将导致全局性疾病。同时过度的伤口愈合或异物反应，以及持续的炎症和免疫反应，也会引起疾病发生。为了避免退化，大多数细胞成分和细胞类型必须不断循环，这意味着它们必须经历积极的破坏，然后在没有错误的情况下进行替换。
清除缺陷会导致死亡细胞的积累，引起组织、炎症和自身免疫反应。细胞更替需要在细胞的损失、处置和增殖随时处于平衡状态。平衡打破临床上会出现炎症和恶性疾病疾病，善加利用该特性可以预防动脉硬化、心脏损伤、神经退行性变、肝纤维化和2型糖尿病或改善人类特发性肺纤维化。 自噬被认为是最重要的细胞质循环机制，有研究表明自噬能保护细胞免于过早死亡，减少炎症，抑制肿瘤，延长健康寿命。自噬功能缺陷会对机体遗传性线粒体疾病、代谢综合征、动脉硬化、肝纤维化、高血压性心脏失代偿和许多神经退行性疾病等主要疾病具有广泛影响。蛋白质的循环涉及多种机制，异常处理和错误折叠的蛋白积累会导致衰老相关的神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症和额颞叶痴呆。探索如何平衡周转这些机制成为治疗年龄相关疾病的一种新方向。有机体是建立在一种促进组织层次内部及其之间整合方式上的，赋予它们在一段时间内保持整个系统稳定的能力。通路的完整性依靠以下几个方面：
细胞内通路
输入-输出信号
输出-输入信号
器官的功能单位
器官、神经束和系统通路
分子和细胞水平精准的节律和时间周期的控制（如在胚胎发育或再生）对生命是必不可少的。同时，极端的昼夜节律的和基础节律的振荡为生理功能提供了节律性，并有助于维持机体内稳态。
核心组成部分是由下丘脑视交叉上核(SCN)组成的主时钟，视交叉细胞核从感光性视网膜细胞接收环境光-暗信号，通过自主神经支配和调节系统信号（如内分泌信号、体温和食物摄入）。昼夜节律的改变会影响干细胞调控、线粒体功能、免疫反应和微生物控制主要的稳态机制。与主时钟相关基因的突变会导致遗传性睡眠障碍。 生物钟通过干细胞的功能影响着各种过程，如造血干细胞迁移、毛发周期和神经形成等。干细胞对昼夜节律振荡的识别有助于优化干细胞治疗，如造血干细胞移植在适当的时间采集细胞以达到更好效果。线粒体是多种代谢途径的核心，是主调节因子PGC1a与核心时钟成分BMAL1相互作用的结果，与生物钟有着密切的双向关系。昼夜振荡影响免疫细胞对微生物感染的敏感性，可预测环境变化为一天中的每个时间提供最佳保护。耐受、免疫逃逸或主时钟蛋白缺陷，打破免疫和炎症反应之间的平衡，最终发展成严重疾病。肠道细菌群落受宿主昼夜节律的影响，同时肠道微生物群影响肠道的生物学功能。如果细菌和宿主之间的双向交流失调，将导致溃疡性结肠炎和代谢紊乱。基因多态性、环境损伤、饮食变化、胃肠道紊乱或衰老相关的改变会导致神经和精神问题，如帕金森病、阿尔茨海默病、焦虑、重度抑郁症和自闭症等障碍等。如果利用生物钟相应时间进行给药，可能有助于昼夜节律周期功能障碍的改善。内稳态将无数的生物参数（如血液pH值、血清渗透压、体重或激素浓度）维持在相对恒定的水平。如机体正常设定值发生改变，会导致慢性疾病。稳态通过遗传、神经、代谢、免疫和微生物的机制进行恢复。
神经递质、神经肽、激素、受体及其相关信号通路共同协调对急性或慢性应激的稳态反应。交感肾上腺-髓质(SAM)轴和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴构成应激神经内分泌反应的两个主要臂。SAM系统过度活跃，会触发心血管疾病和精神健康问题。如，长期暴露于高水平糖皮质激素(GCs)会导致神经损伤、心血管疾病、免疫抑制和机体失调等疾病；血清素失调可能导致焦虑或焦虑抑制。 生物钟通过干细胞的功能影响着各种过程，如造血干细胞迁移、毛发周期和神经形成等。干细胞对昼夜节律振荡的识别有助于优化干细胞治疗，如造血干细胞移植在适当的时间采集细胞以达到更好效果。遗传因素对机体恢复能力有中度影响。如COMT(儿茶酚-甲基转移酶)、BDNF(脑源性神经营养因子)、SLC6A4(血清素转运体)和NPY(神经肽Y) 的变异，会增加精神障碍的风险。内稳态还涉及内分泌和代谢通路。如糖皮质激素(GCs)使血压升高，抑制免疫反应。值得注意的是应激性神经精神疾病患者与代谢综合征代谢表型有很大的相似。长期暴露在应激情况下，会引起机体免疫系统变化。如，抗抑郁治疗患者的促炎因子（IL-1b和IL-6等）水平降低；将小鼠置于疼痛诱导的应激下，IL-6水平增高；重性抑郁症(fLMDD)患者T细胞淋巴细胞减少。每个人的肠道微生物群不同，如细菌的多样性和功能性在儿童时期得到了很好的建立，就会表现出很强的复原力。健康微生物群可以保护人体免受与失调相关疾病影响，如炎症性肠病、代谢综合征、心血管功能障碍、抑郁症、哮喘和自闭症等。激效反应依赖于生物过程，低剂量的毒素会引发保护性反应，防止有机体在暴露于更高剂量的相同毒素时受到伤害。“毒物兴奋效应”一词现在被广泛用于描述低剂量的应激源在细胞和生物体中诱导适应性反应，以维持机体内稳态。
低剂量的化学、物理等应激源的刺激，可以保护我们免受随后的威胁。刺激反应在人类病理生理学中应用仍有严重的局限性，后续需要逐步在临床试验中明确定义及探索可量化的终点。
机体健康经常受到内源性和外源性损害，与更替不同，修复和再生是在系统受到特定类型的损伤时，以特定的方式产生的刺激反应。
基因组若病变可能会导致与加速衰老和癌症有关遗传性疾病。细胞对DNA损伤的反应通过激活一系列完整的机制来维持微环境和系统稳态。 蛋白质损伤通常与阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病等神经退行性疾病以及年龄相关疾病有关。细胞使用复杂的策略来维持蛋白质稳态，动物模型中，增强蛋白稳态可以改善衰老，促进小鼠的健康寿命和生命。又称为未折叠蛋白反应(UPR)，为了评估蛋白质折叠的保真度和避免未折叠蛋白在内质网腔内的积累的一种适应性反应。UPR缺乏或饱和影响蛋白质平衡，引发过度的细胞死亡和炎症反应，长期不平衡将导致代谢紊乱和加速衰老。溶酶体膜通透性(LMP)和晚期核内体完全破裂，在退行性疾病、微生物感染和肿瘤进展中发挥重要作用。存在于啮齿动物和人类的干细胞和祖细胞具有修复受损组织的能力。如，神经干细胞可以自我更新产生终末分化的神经元和胶质细胞；新生小鼠心脏、指骨等有很大的再生能力。 新的细胞疗法用于特定组织的再生或纠正先天基因缺陷，如，老年性黄斑变性、糖尿病、心肌梗死、帕金森病和脊髓损伤等多种疾病。人体的每一个组织层次都会相互影响，达到健康的任何特征。 健康可以被视为一个多维框架的整体属性，这意味着只有成功恢复或保持所有健康特征的医疗干预措施才是完全有效的。健康生物学特征的最终定义和之间的相互关系，以及与卫生保健系统组织和社会经济方面的整合，未来还面临着许多挑战。未来的“健康医学”可能会提前探测到危险的迹象，在传统的“疾病医学”发挥作用之前就提前采取具有针对性的干预措施。在这种背景下，将健康标志概念化能为未来的机制研究、整合生物医学参数的编程算法以及设计对人类健康寿命和寿命干预措施提供框架。López-Otín C and Kroemer G. Hallmarks of Health. Cell. 2021 Jan;184(1):33-63.Hanahan D. and Weinberg RA. The Hallmarks of Cancer. Cell. 2000 Jan; 100 (1):57-70.Hanahan, D. and Weinberg, RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar;144(5):646–674.Lo′ pez-Otı′n, C., Blasco, M.A., Partridge, L., Serrano, M., and Kroemer, G. The hallmarks of aging. Cell. 2013 June;153(6):1194–1217.
