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简介
沐芸观点

刘沐芸:第三方细胞质量检测平台的职能和能力

作者:刘沐芸    来源:原创

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刘沐芸

中国(深圳)综合开发研究院 特约研究员

个体化细胞治疗技术国家地方联合工程实验室 主任

本文根据刘沐芸博士在深圳市血液中心主办的第一届细胞治疗技术质量控制研讨培训班上的演讲报告整理。

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一、什么是再生医学产品/先进治疗产品?

再生医学/先进治疗包括基因治疗、细胞治疗和组织工程产品,可用于增强、修复、替代或再生器官、组织、细胞、基因和代谢。

这一类治疗产品通过针对疾病的病因发挥作用及其对一些难治性疾病产生的颠覆性临床治疗效果,而对现行的临床实践和传统审评审批的变革形成了巨大的推动力。

二、再生医学与传统临床医疗的不同:

1、患者群体小,个体差异大,现有临床研究数据少

再生医学/先进疗法区别于其它治疗方式,许多细胞和基因治疗是以重大而未被满足的临床需求为治疗目标,并提供一次性治愈的解决方案。但另一方面,再生医学产品同时存在个体差异,比如细胞和基因治疗原材料(来源于个体组织)的非同一性,都将对基于传统生物制剂而建立的质控体系和审评审评路径形成挑战。而且与传统药物研发相比,稀有或超稀有的患者数量将会使得大型临床试验的实施变得非常困难。

2、生产工艺的精进与平台技术的构建

这些具有突破性临床疗效的再生医学产品,由于其个性化、精准性与来源的非标准化,需要与之相适应的生产技术突破,需要建立与再生医学产品特性相适应的质量控制体系,以及满足再生医学产品上述特点的生产技术平台。

3、具有颠覆性的临床疗效,因而具有垄断性的定价权

能针对一些重大的未被满足的临床需求提供一次性的临床解决方案。如2Car-T产品,3个基因治疗产品均因为其突破性的临床疗效而获得了垄断性的定价权,单次治疗价格均达数十万美金以上。(注:此处仅仅客观描述价格现状,不涉及新药的公平性、可及性与卫生经济学范畴。)

三、国际再生医学产业概况:截至20193季度,国际上以再生医学为主营业务的公司有953+家,主要分布在北美地区(521家)。注册临床研究项目总计1071项。其中一期临床研究的产品366个,二期609个,三期96个。研究的适应症主要集中在慢性非传染性疾病方面,如肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病等。注册临床研究项目数量,相较于20151季度翻了一番,基本实现FDA2012年向国会承诺的发展目标,加快创新药审评审批的速度与上市数量,实现维护公众健康和促进产业发展的双重目标。

四、我国细胞行业的概况:据统计,目前中国细胞相关企业已有1万多家,数量上远远超过北美地区。但从企业的规模和存续时间来看,还存在很大的发展空间,企业存续时间集中在15年,存续15年以上的公司非常少,与我国的政策松、紧时间呈现出一定的趋同性;企业规模也主要集中在1000万到1亿之间。

1、国内细胞监管法律法规指南体系

我国细胞产品的监管体系一直都是三级体系,也就是法律、法规和指南原则等。在国家法律层面是《中华人民共和国药品管理法》;此外还有《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》、《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》、《细胞治疗产业研究与评价技术指导原则(试行)》等法规、指南等。

2、药品的安全性由政府监管,因此一般新药(包括细胞治疗/产品)申报过程中的安全性评价需要在具有资质的第三方机构实施并出具具有法律效力的结论报告,而有效性研究通常可以由企业自行开展。细胞行业也是如此。其实我国现行的法律、法规一直都有对细胞供者筛查的要求,具体见下表(以当前储存和临床研究较为广泛的间充质干细胞为例)。

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3把好细胞质量关,需要多层次的质量检测体系支撑

无论是走医院路线的细胞技术,还是走药监路线的细胞产品,进入临床研究阶段前都必须完成几项工作,要有安全性和有效性的科学依据,还有就是要建立一个完善的、多层次的质量检测&放行体系。首先是安全关,也就是来源的传染病筛查;第二个细胞鉴定关,也就是哪一类细胞;第三就是细胞的有效性指标,也就是能不能实现治疗作用?安全性是由政府监管,有效性则是企业的金刚钻。(见下图)

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4细胞行业的正常成本构成,行业的直接生产成本主要由质量检测与保证构成。天价Car-T产品和基因治疗产品的主要成本都是在质量检测与保证环节。(见下图)

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五、第三方细胞质量检测平台对细胞产业的发展助力

1、如何建立有效检测分析方法:有效的检测分析方法是围绕着产品特点建立的总体质量目标而形成的一套与之配套的分析检测体系。

第一步,基于产品质量目标的方法设计;第二步,是方法性能摸索;第三步,是方法性能验证,然后在实践中形成变更控制,不断改进和完善。

2、在理解有效的检测分析方法建立步骤之后,我们就不难理解细胞质量检测平台与临床医院检验科之间的差别了。

医院检验科的临床医学检验和细胞质量检测平台,两者设立的目标不一样;由于目标的不同,体现在诸多环节如服务对象、检测要求、检测策略、参考标准、报告解读/结果判断、异常结果、应对措施等均存在较大差异。因此两者之间能力的重叠与职能的相互替代性较低(详见下表)。

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再以感染性疾病的一般过程为例,来看细胞储存或细胞制剂生产过程的供者筛查与临床检验中传染病诊断的不同。如乙肝筛查,供者筛查起始于临床前期或窗口期,而临床传染病诊断检验是起始于临床症状出现后,这就是临床医学检验和细胞质量检测平台供者筛查的不同,因此相互之间无法直接替代。

细胞质量检测平台不仅需要配套的硬件、体系,还需要有方法、能力及合格的人力。由于细胞的活细胞特性会受到温度、存放条件和患者治疗时间窗的约束和影响,因此建立一个覆盖一定半径的、达到质量检测资格要求的独立第三方质量检测平台,对研究应用的细胞进行复核、放行,更能满足细胞临床研究/治疗的适应性和集约性的要求。

3、“不忘初心,牢记使命”的科诺医学——科学承诺细胞质量。2013年底,深圳发布了生命健康产业规划,将细胞治疗作为“未来产业”进行培育。不同于其他城市对新兴生命健康产业发文式的支持,深圳基于个体化细胞产业发展的特点,设立了《深圳市未来产业发展专项资金》并实施个体化细胞治疗创新链+产业链融合专项,涵盖了从基础研究到工艺放大,以及产业设施——1库(深圳综合细胞库)1中心(区域细胞制备中性)1平台(第三方细胞质量检测平台),和最后的临床转化。部署设立了区域性第三方细胞质量检测机构——科诺医学,不仅承担初创细胞公司质量控制(QC)部门的职能,还为临床研究用细胞提供质量复核&放行。并于20179月,联合深圳市血液中心建立细胞质量监测技术联合实验室,致力于突破细胞鉴定瓶颈,实现按需求制备的细胞产品检测和鉴定,夯实产业链水平。

建立有效的检测分析方法

首先我们要设定目标,企业一定是要围绕产品类型、产品适应症、产品工艺、产品保存等建立一个质量管理体系和检测标准,其中包括仪器设备、人员配置、能力建设等,都是围绕质量目标进行设计、方法摸索和验证。比如其中一个参数、方法或工艺发生变更,都需要重复前面所述的部曲。

建立完善的质量管理体系

在国家对再生医学产品的法律法规及指南的指导下,基于每家企业细胞产品的质量目标、制备工艺、服务半径等关键质量参数,形成涵盖该公司细胞产品或储存服务的全周期的质量管理体系,也就是建立一套完整的人、机、法、料、环不断改进优化的质量管理体系,并且可以与工艺改进形成相适应的质量改进的封闭循环。

人力是否合格?

要发展一个新兴产业,人才的需求就不仅仅局限于从事科学研究的科学家,还需要大批量的产业专才,尤其是当一项研究成果由实验室走向商品化应用的过程中,需要大量细分的专业技术工程人才。这里要明确一点的是,就像临床医院的检验科与细胞质量检测平台相互之间的能力不重叠且职能无法相互替代一样,临床医生或者是高级临床医学教授与细胞制备工程师、细胞质量管理工程师之间的能力也存在着不重叠和职能无法相互替代。国家卫健委关于临床研究项目备案的指导原则中对于临床专家、细胞制备和质量授权人的资质要求也非常明确。

因此,细胞制备和细胞质量管理是随着技术变革、产业发展而来的新增专业岗位,从业人员需要有相应的教育背景,掌握对应的操作规程并形成药品生产要求的质量意识。美国刚发布的新一版《面向2030的先进细胞制造》关于实现大规模、低成本、可复制、高质量的细胞制造所提的5大提升改进模块中,第一就是人力发展达标(Workforce Development)。现在药厂、AABB体系认证等提出的人、机、料、法、环的质量改进循环中第一提到的也是人。人力和人才在细胞产业发展中的关键核心作用显而易见。

深圳在部署细胞产业发展之初,就认识到新兴行业人才的重要性。委托个体化细胞治疗技术国家地方联合工程实验室建立细胞产业配套的专业技术资格认证体系,为新兴专业岗位的专业技术人才量身定做了适合自身职业发展特点的职称序列,相当于为新兴专业技术人才——细胞工程师,找到人才户口本,让人才评价体系的改革步伐能够与深圳生物医药、生命健康产业的发展目标相匹配。

不仅是能力评价(http://www.cellcert.org.cn)、职称评定,还有人才输送。个体化细胞治疗技术国家地方联合工程实验室还与一些高校联合招生、培养细胞产业发展过程中所需的各类专业技术工程人才,为行业培养并输送产业发展所需的专业人才!

设备4Q验证:设计+安装+运行+性能循环验证

再来看看,如果医院的检验科需要承担细胞质量复核职能的话,其检验科现有的仪器设备需要结合细胞质量复核这一目标做哪些调试,才能避免医院和细胞公司之间发生有关细胞质量是否合格的争执。

以我们实验室从建设、调试、验收到对外服务的整个过程为例,2017年年底就建设完毕,但直到2018年下半年才真正开始对外服务。其中所有的仪器、设备、方法都需要重新围绕着细胞质量检测的目标进行“4Q”验证:设计+安装+运行+性能验证,并建立稳定的细胞质量检测分析方法后,才正式投入使用。

最后,我们以脐带MSC(间充质干细胞)制备全过程为例,来看细胞质量检测平台如何助力细胞公司发展。我们可以看到,从来源开始的供体筛查到最终实现临床研究或临床应用,细胞质量检测平台贯穿在细胞全生命周期;并且可以与初创细胞公司一起,基于该公司的具体细胞制备工艺,协作建立关键质量控制体系与参数,承担细胞公司外延的QC职能,助力企业发展和能力建设,并合理地分摊单个细胞公司在细胞质量控制方面必须的硬件、人力与体系等领域必须的硬投入。

为了更好地规范行业,保障细胞质量安全底线,我们实验室开放了一套可供细胞储户查询自己存储细胞是否合格的细胞质量查询系统。一方面实现自律,另一方面也通过信息科技和数字技术建立可行的行业体系,降低细胞领域中消费者与服务提供方之间的信息不对称,保障细胞安全。安全事故往往带来的是对全行业的无差别损伤!

细胞行业欣欣向荣,质量是起点。所以如果大家真心热爱这个行业,我们需要遵守这个行业的客观规律。也就是早上吴朝晖秘书长讲的,要尊重这个行业的基本规律和科学性,不要忘了投入细胞行业的初衷,自律才能自强。谢谢大家!


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