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刘沐芸:干细胞临床研究中企业的机遇与责任

作者:刘沐芸    来源:个体化细胞治疗技术国家地方联合工程实验室

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刘沐芸

中国(深圳)综合开发研究院 特约研究员

个体化细胞治疗技术国家地方联合工程实验室 主任

本文根据刘沐芸博士在“干细胞临床研究备案培训班”上的演讲报告整理。

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大家上午好,我今天的报告是命题作文,作为多个成功备案的干细胞临床研究项目的干细胞提供方,来谈一谈,干细胞临床研究中企业的机遇和责任。我认为干细胞企业的发展机遇蕴藏在责任履行中,履好责才有发展机遇:合法、合规、稳定地供应细胞,保障临床研究细胞供给。我将从如下几个方面来谈谈企业如何通过履责而获得发展机遇。

国际细胞产业发展概况:

需求巨大,前景看好。其实干细胞在我国的发展前景,从今天大家对这个培训班的参与情况就可以看出,前景非常好,会议室座无虚席。

(一)细胞产业发展概况:

大家可以看得到,截至2019年2季度,据Alliance for Regenerative Medicine(美国再生医学产业联盟)统计,全球共有917个以再生医学(包括干细胞治疗、基因治疗、基因修饰的细胞治疗和组织工程产品)为主营业务的公司,其中还是以北美为主,我们亚洲国家才145家。但是在2005年的时候,我们单位成立的时候,美国再生公司整个数量还是50以下的两位数,当时美国发布了《国家再生医学产业发展愿景》,确定美国企业要掌握引领生命科学和生物科技融合发展的核心技术,并保障美国企业在战略领域继续保持引领地位。经过十几年的发展,不仅公司数量上大幅度提升,关键核心技术也确实主要由美国公司掌握。

我们回头看一看我国干细胞发展的历史,可以发现,我们曾经在干细胞技术的临床转化方面也走到过前列。2008年,美国国家商业周刊评价“寻找干细胞科技的前沿不在剑桥、不在斯坦福,也不在新加坡,而在中国深圳”;华盛顿邮报也曾以“干细胞赛跑美国会输给中国? ”报道敦促美国国家部署干细胞产业发展战略。但为什么,我们“起了大早,却赶了晚集呢”?说明战略新兴产业的发展需要国家统一战略部署,美国也一样。

(二)国际细胞产业融资概况:

通常资本的流向代表着未来发展的方向与增长点的来源。国际资本对再生医学产业青睐有加,二季度是25亿美金,整个上半年47亿美金,还是非常活跃的;并且主要体现在再生医学产品研发、申报过程的一棒接一棒的融资交易。这一点说明,发展新兴产业,不仅是国家战略部署,还需要完善配套的金融链支持。从概念测试、临床前研究到临床研究的不同阶段,是细胞类等生物医药公司资金需求最为密集的阶段,但这阶段的公司往往还没有体现出较好的盈利能力,因此可以辅助支持资本市场对其估价的监管认定体系就格外重要了。

明确的监管审评、审批节点会有助于资本对其价值的判断和认定。因此也给生物医药类公司画出一个明晰的发展正路——合法、合规监管审评路径才是最经济、高效的发展路径。

(三) 国际细胞产品注册研究概况:

截至二季度,国际细胞产品注册临床研究项目数总计1060项,I期临床研究的产品349个,II期618个,III期93个。注册的适应症主要集中在慢性、非传染性疾病,如肿瘤,心血管、神经系统等领域。我们看到进入III期临床研究的细胞产品有93个,可以预见,在不久的未来,会不断有再生医学产品获批进入临床,成为常规治疗方案。

截至2019年6月,全球已批复上市的细胞产品(包括基因治疗产品)共37个,包含免疫细胞产品5个、基因治疗产品5个、细胞产品11个、组织工程产品16个,但中国到目前细胞产品上市尚未实现零的突破。

这里提及到的临床研究项目有别于早上专家讲的NIH注册项目,这里提及的临床研究项目是注册研究项目,也就是经过监管部门认定的。也只有监管部门认定的临床研究项目才可以被资本市场作为估值依据

接下来,与各位分享几个观点,希望形成共识,以便于理解什么是我们作为干细胞企业应该履行的责任。

(一)细胞产业的共同语言:标准与规范。

在细胞行业,无论从业的是研究机构,还是企业,在场的参与者也需要形成一个通用的语言,消除歧义;这个就是为什么要有规则和规范,要有通行的管理办法,把规则和惯例通过客观描述,形成行业的通用语言,也就是行业标准。这样在细胞产品或者是干细胞临床研究过程中,就能保证大家讲的是同一种语言,使用统一标准。

所以,在谈企业的机遇与责任之前,我与在座的各位也要先形成一个共识,以明确我们作为从业者所必须要履行的责任是什么。

(二)细胞技术与细胞产品的不同点与共同点:

不同点就是,医疗技术,是不改变初始功能,不改变组织来源,就是从哪里来回到哪里去继续履行其本来的职能,比如造血干细胞。并不是惯常的以自体或异基因进行区分。再一个就是最低程度的体外处理,也就是没有体外培养、扩增的过程。医疗技术缺乏“同一性、可复制性”不可规模化。

然后再看细胞产品,主要是以体外的处理程度和扩增过程来判断的,比如间充质干细胞,无论是自体来源还是异基因来源,都是要经过很复杂的体外培养、扩增过程。再一个就是它的功能和归巢改变了,间充质干细胞向炎症部位趋化并分泌细胞因子。还有一个就是,细胞产品具备实现“大规模、低成本、可复制、高质量”先进制造的基础,因此具有产业化的基础,可通过大规模制备实现一对多的应用场景。

相同点只有一个,就是用到人身上之前,必须有严格、科学的安全性和有效性验证,也就是无论走哪一种,都必须首先满足科学标准——安全和有效。

(三)细胞治疗 VS 细胞产业:

细胞治疗是将正常或生物工程改造过的人体细胞移植或输入体内,用以替代受损细胞、或发挥更强的免疫杀伤功能,从而达到治疗疾病的目的。就还是刚刚讲到的,它是“一对一”治疗,在医院里面属于个案例子,还是没办法很好地复制,可能在这个医院可以,换个医院、换个培养体系,或者说是换个医生操作等等,就无法重复。

细胞产业,刚刚张雯主任在讲项目备案时也提及到,细胞产业是涵盖样本采集、储存运输、处理制备等全链条的产品或服务以满足人类各种医疗和应用的总称。保障细胞产品合格所需的关键设备、原辅料供应管理、运输和存放等都需要关注,是不可缺失的部分,需要完善链条上的不同职能,并进行全生命周期的监控保障。

这说明,细胞产业发展不仅仅需要技术/产品的提供者,还需要有保障技术/产品合格制备供给所涉及到的关键仪器设备、原辅料、运输等专业能手。也就是,干细胞产业链上有多个细分领域,不只是技术/产品本身。一个完善的产业体系要求产业链完善,参与者能力互补配套、互为上下游,而不是“千军万马过独木桥”。

从我国信息产业的发展现状可以看出,战略产业的产业安全与可持续性需要有完善的供应链支撑,可以为我国部署细胞产业提供借鉴。

(四)诊疗需求与监管考量:

虽然细胞产品的安全性是各方的共识但从患者、医生、科研人员和监管人员的各自角度来看,对于新型细胞技术和产品,也有着不同的视角。患者、医生、研究人员往往着眼的是单一个体的受益,在临床上更多的考虑是这个患者本身的诊疗需求。

监管部门考虑的则是群体性的风险或受益。要从临床试验的有限样本,去预测和外推到更大的人群在真实世界中使用这种疗法时的安全性和有效性。对企业来讲,我们要考虑的是我们个体的行为对行业环境会产生什么影响?如果一个人不遵守规则,可能就会影响整个行业的发展进程。我相信在我们中国干细胞行业发展进程中,可能大家经历了很多次这样的单一事件,然后就导致整个行业的一波三折,“一管就死,一放就乱”。

从业者个体的行为不仅仅影响我们自己单一的企业,还会对行业带来整体性的影响。因此,合法、合规是我们首先要履行的责任,为自己,也为他人。

合法、合规:我们应遵从哪些法?哪些规?

我国细胞监管体系是三级体系,《中华人民共和国药品管理法》下有具体的管理法规和指南原则。所以这是作为一个从业人员首先要遵守的,虽然药品管理法里面没有把细胞专门单列出来,但是里面有关于生物制剂的章节,那细胞产品受到有关生物制剂的法律约束是毋庸置疑的;而不是说,它没有提到具体的细胞产品,或者没有提到干细胞,我们就可以不受监管。

这是我按照我们国家的法律、法规和指导原则整理的监管路线图,可以清晰地看出关键监管点。包括细胞来源、细胞制备过程、细胞临床研究(流向)和评价,希望实现来可查、去可追、中间可控。但还缺一个第三方的细胞质量检测平台,现在要求临床研究用的干细胞到医院时,由医院进行接收检测,这一点可能与干细胞的“活性药物”特性不太相适应。

因为细胞质量检测不仅需要配套的硬件、体系,还需要有方法、能力和人员的验证。并且干细胞的活性特征会受到温度、存放条件和患者治疗时间窗的约束和影响。故而,建立一个覆盖一定半径的达到质量检测资格要求的独立第三方质量检测平台,对研究用的细胞进行放行、复核,更能适应干细胞的活性特点。

其实,企业合规性越高其发展也最安全。比如,万一临床研究过程中,患者发生不良反应的时候,企业完全按照法律、法规的要求实施生产管理的话,才能获得客观、公允的评价,追根溯源,是否与来源相关,是否与制备相关,还是与临床治疗方案相关等等。其实依法、依规地组织生产、供给,你的流程、档案管理也就越规范,也就越有利于临床研究事故中责任的厘清与界定。

正如我之前举了很多次的例子,在我国发生“魏则西事件”的同时,美国也发生了细胞治疗的严重不良事件,但完全是不同的走向。美国FDA 3个工作日后即给出“放行”评价。之所以能在3个工作日内完成事故审查评价,与该公司完善的、可供监管部门进行回溯性审查的临床研究文件档案和生产记录分不开。

所以,依法、依规首先保护的是自己,为责任的厘清与界定提供依据。

细胞行业的基本规律:严格检测体系,完善的检测指标:

无论是走医院路线的细胞技术,还是走药监路线的细胞产品,进入临床研究阶段前都必须完成几项工作,要有安全性和有效性的科学依据,还有就是要建立一个完善的、多层次的质量检测、放行体系。首先是安全关,也就是来源的传染病筛查;第二个细胞鉴定关,也就是哪一类细胞;第三就是细胞的有效性指标。

细胞行业,或者说生物医药行业,质量是根本。干细胞制备成本主要是质量检测和保障构成。其中产品质量检测的费用占了生产成本一半左右,这意味着质量控制在整个干细胞生产过程中具有极其重要的作用。如著名的45万美金CAR-T大部分成本也在质量检测上。这就是早上刘桂生处长讲的,要尊重这个行业的基本规律和科学性,你要进入这个行业,就要尊重行业的基本规律

稳定供给:生产体系的稳定与精益:

合法、合规、稳定地供应细胞,保障临床研究细胞供给,前提就是生产体系的稳定与精益,因为一旦进入临床研究,药品的先进性就不再是药品本身了,而是工艺+生产+质量体系的稳定运行和精益求精。

这是诺华提交Car-T新药申报的专家审评,可以看到 FDA审评专家对它的有效性不太怀疑,他们更关注的是细胞产品的制备工艺、关键试剂物料是否合格、全过程的质量控制等表明,细胞治疗产品用到人身上的时候,要保障细胞产品安全、有效和可控,生产体系的精益求精和持续改进才是至关重要的。

以我们单位整个质量管理体系的建立为例,它是几层的,是在国家的法律法规行业标准框架上,然后利用行业的质量管理工具,从临床的需求到整个发放过程,建立筛查、采集、运输、接收、制备、检测、冷冻、储存、提取、回输等质量管理工具。然后从人、机、法、料、环几方面形成完整的质量管理体系文件。比如,从事细胞行业的细胞制备工程师这个岗位需要经过职称认定才能上岗设备都要经过定期调试校验;原辅料等供应系统管理;工艺SOP根据产能的扩大或者减少进行过不同的验证等。

先行示范区:细胞治疗,标准先行,把好安全关:

深圳被赋予建设中国特色社会主义先行示范区的使命。我理解的先行示范是,有能力做别人无法做的,然后形成可复制推广的成功范例。

因此,首先也必须要遵从行业的科学规律,从产业链上的关键环节进行把关,即便是包容审慎的监管情况下,也是保障安全性的前提条件下再去验证有效性,这样才不会再出现像魏则西或者香港DR事件,导致整个行业停滞。

因此,先行示范区,是从行业的本质出发,遵从基本的科学规律。

深圳先行示范:第三方细胞质量鉴定,补齐细胞临床转化的关键缺失环节:

2014年设立的《深圳市未来产业发展专项资金》实施“个体化细胞治疗‘创新链+产业链’融合专项”,部署设立区域性的第三方的细胞质量检测机构—科诺医学,夯实产业链水平。并可以为细胞从业公司提供细胞质量复核检测。

虽然,有人说深圳只是敢闯敢试。但是我觉得在细胞行业监管上面,深圳还是展示出其监管智慧,抓住“高质量发展”这一重点,补齐“标准规范”这一短板,加强“质量监测技术”研发这一弱项。起到了先行示范的作用。

责任与机遇:当前国际情势下,我国细胞行业标准何去何从?

最后跟大家讲一点,就是责任与机遇:我们尽好责任,但是要怎么样去迎接好的发展机遇?

目前来说,以间充质干细胞为例,质量标准都还是国际标准,准确地讲是美国标准。但是,现用标准也只是相对初级的标准,或者说是一个最低标准,只表明这个细胞是间充质干细胞,并不能将MSCs的功能与其拟治疗的适应症进行关联。这也是导致MSCs治疗效果不稳定,乃至临床研究失败的主要原因之一。那我们作为间充质干细胞临床研究大国,有没有想过建立一个更准确的标准?尤其是当前的中美关系情况下。

目前通用的MSCs的评价指标我把它定为一级指标,它只表明这是间充质干细胞,但与其拟治疗的适应症的关联就很难界定。比如间充质干细胞治疗缺血性疾病,或者是自身免疫性疾病,两个完全不同的适应症,目前的通用性标准能满足评价需求吗?是否需要一个进一步的与适应症相关的评价标记?

因此,我把这个跟适应症相关的指标定义为MSCs的二级评价指标。

再接下来就是第三级指标,如不同患者的体内微环境与输入的MSCs的反应会不同,甚至在同一疾病的不同阶段反应也不同,那我们如何选择合适的MSCs类型实现患者的精准治疗?安全有效的治疗评价体系如何构建?这些都是在开发间充质干细胞制剂的研究过程中亟待回答的问题。

我想,这些问题都能由我们在座的各位回答出来的话,我们才有可能在国际标准领域发出自己的声音,输出我们的研究成果,提升MSCs的转化能力。以科技成果赋能企业研发和监管体系。

最后也与各位专家、各位从业者共勉,尊重干细胞临床研究的基本规律,夯实看不见的软实力,履好从业基本责任,则我国干细胞临床研究转化才充满机遇,我们也才有机会分享未来产业发展的美好前景。

谢谢!


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